Celiac

ד"ר רחל גינגולד-בלפר, מנהלת מרפאת צליאק במערך לגסטרואנטרולוגיה, בית חולים בילינסון, מרכז רפואי רבין; בנוסף, רופאה בכירה ושותפה במרפאת מעבר למתבגרים חולי צליאק במכון הגסטרואנטרולוגי ב"שניידר",ויועצת לגסטרואנטרולוגיה בשירותי רפואה "מכבי".

פתיחה

מחלת מעי דלקתית ומחלת הצליאק, הן שתי מחלות בהן המערכת החיסונית מעורבת, והן מאופיינות בדלקת כרונית של המעי הדק. לאחרונה מצאו כי שתי המחלות נגרמות כנראה מפגיעה במסלולים גנטיים ותפקודיים דומים (1).

הקדמה

המערכת החיסונית חיונית לגופינו, על ידי כך שהיא מגנה מפני פתוגנים מהסביבה החיצונית שלנו וכך שומרת על איזון פנימי בגופינו.

ברגע שיש הפרה של אחד התהליכים הנ"ל – הפרעה בהגנה או הפרעה לאיזון הפנימי, מתפתחות מחלות אשר תלויות בפעילות של המערכת החיסונית של הגוף. המחלות הללו תופענה כמחלות כרוניות עם השפעה רבה על הבריאות שלנו. כאשר בד"כ שכיח למצוא איבר ספציפי שנפגע, וזה אכן מה שקורה, הן במחלת מעי דלקתית והן במחלק הצליאק. בשתיהן מערכת העיכול היא המערכת אשר נפגעת (1).

ומדוע דווקא מערכת העיכול היא הנפגעת?

מכיוון שהמעי חשוף כל הזמן הן למולקולות חוץ תאיות - כתוצאה מעיכול מזון, והן למולקולות תוך – תאיות – שנוצרות מחילוף החומרים. המולקולות החוץ והתוך-תאיות, מעוררות תגובה חיסונית שגורמת ליצירת נוגדנים וליצירת תגובה דלקתית בגוף. היכולת של המעי לווסת את הדלקת, היא המפתח לשמור על איזון פנימי.

יש גורמים שונים אשר תורמים להפרת האיזון הפנימי ולפגיעה במצב הבריאות שלנו. לאחר עשרות שנים של מחקר בניסיון למצוא מהם הגורמים הללו, גילו לאחרונה כי קיים בסיס גנטי חופף/משותף הגורם למחלות התלויות במערכת החיסון: ביניהן גם מחלת מעי דלקתית ומחלת הצליאק.

הכתבה הזאת תציג את הידע הקיים לגבי שתי המחלות הללו.

מחלת הצליאק – אחת מהמחלות השכיחות ביותר מבין המחלות אשר תלויות במערכת החיסון. בעבר דיברו על הימצאות של 1:100 ברחבי העולם (2), ואילו היום אנו יודעים שבאירופה ההימצאות יכולה להגיע אפילו ל3%, ובקרובי משפחה דרגה ראשונה של חולי צליאק, אף ל10 %, ובאחים ל20% (3). בישראל ההימצאות במתבגרים יהודים עלתה מ – 0.5% ב – 1998 ל1.1% ב2015 (4). העלייה בהימצאות של המחלה נובעת משילוב של עליה במודעות למחלה והתפתחות כלים לאבחון המחלה, כגון: אבחון נוגדנים לצליאק בדם.

למחלת מעי דלקתית לעומת זאת, יש הימצאות נמוכה יותר, הנעה ברחבי העולם, בין 26-199 ל – 100,000 במחלת קרוהן ובין 37-246 ל – 100,000 במחלת קוליטיס כיבית (5). בישראל, מדברים על הימצאות של 0.2% של מחלת מעי דלקתית באופן כללי, כאשר ההימצאות השנתית של מחלת קרוהן היא 425 ל – 100,000 ושל קוליטיס כיבית: 128 ל - 100,00 (6). בדומה למחלת הצליאק גם ההימצאות של מחלת מעי דלקתית משתנה כל הזמן ברחבי העולם, בייחוד באזורים נחשלים כגון: אסיה ומזרח אירופה, מה שמחשיד להשפעה של גורמי סיכון סביבתיים על התפתחות המחלה ((7-9.

מאפיינים דמוגרפיים

האבחנה של מחלת מעי דלקתית יכולה להיות בכל גיל, בטווח של 0-90, אבל בדרך כלל קוליטיס כיבית מאובחנת בגילאי 30-40 ואילו מחלת הקרוהן, מאובחנת כחמש עד עשר שנים קודם לכן, בגילאי 20 ושלושים. מחקרים הראו כי קיימת עלייה נוספת באבחון מחלת מעי דלקתית, בעשורים השישי והשביעי, בייחוד של קוליטיס כיבית (10).

מחלת צליאק נחשבה בעבר למחלה של ילדים, אבל כיום יודעים כי היא יכולה להופיע בכל גיל וכרבע מהאנשים מתגלים מעל גיל 65 (2).

מה לגבי ההתפלגות בין נשים לגברים?

מחלת מעי דלקתית פוגעת הן בגברים והן בנשים. בקוליטיס כיבית לא מצאו הבדל בשכיחות בין נשים וגברים. לעומת זאת, מחלת קרוהן, שכיחה יותר בנשים לעומת גברים, באזורים עם הימצאות גבוהה של המחלה (11).

מחלת הצליאק פוגעת אף היא גם בגברים וגם בנשים. כאשר האבחנה היא בגיל הנערות, היחס בין נשים וגברים הוא 2:3-3:1 בהתאמה, כי נשים מתייצגות עם אנמיה מחסר ברזל. אך באופן כללי כאשר מתבססים על בדיקות סקר באמצעות נוגדנים לצליאק, ההימצאות של המחלה דומה בין נשים וגברים.

כמה שכיחה מחלת הצליאק במחלת מעי דלקתית? זה לא ממש ברור. יש עבודות שמראות את קיומן של שתי המחלות באותה משפחה ואפילו באותו בן אדם. ואילו עבודות אחרות מראות קשר אקראי בין שתיהן. כלומר, השכיחות של צליאק במחלת מעי דלקתית כנראה אינה שונה משאר האוכלוסייה. לכן, אנשים עם קוליטיס כיבית או מחלת קרוהן, אינם נחשבים כקבוצת סיכון שצריכה לעבור סקר לשלול צליאק (1,12) .

התייצגות קלינית

קיים מנעד (ספקטרום) רחב של תסמינים קליניים שמאפיינים הן את מחלת המעי הדלקתית והן את מחלת הצליאק. לפעמים התסמינים הקליניים משתנים גם לפי הגיל של המטופל בעת האבחנה של המחלה.

חמישית (עשרים אחוז) מהחולים עם מחלת מעי דלקתית מאובחנים כבר בילדות או בנערות. בגיל הזה, ההתייצגות (אופן ביטוי המחלה) של המחלה סוערת וחמורה יותר, לעומת מחלת מעי דלקתית במבוגרים. כמו כן במחלת קרוהן אשר מאובחנת בגיל צעיר, שכיחה יותר גם מעורבות של מערכת העיכול העליונה.

ההתייצגות הקלינית של מחלת קרוהן בכל הגילאים היא בד"כ: כאבי בטן, אירועי שלשול וירידה במשקל ובתיאבון. בקוליטיס כיבית לעומת זה שכיחים מאוד אירועי שלשול דמי כתסמין המייצג.

במחלת הצליאק - בילדים, התסמין הכי שכיח יהיה אירועי שלשול. ואילו במבוגרים יכולים להיות תסמינים מאוד לא ספציפיים כגון: עצירות, כאבים ברום הבטן, גזים, בטן תפוחה, חולשה. לעיתים ניתן לאבחן אנמיה מחסר ברזל, אשר לא משתפרת תחת מתן ברזל (1).

מה לגבי תסמינים מחוץ למערכת העיכול?

במחלת מעי דלקתית התסמינים מחוץ למערכת העיכול יכולים להקדים את המחלה עצמה או להופיע אחריה, אך בד"כ הם מופיעים יחד אתה.

בצליאק לעומת זאת, התסמינים מחוץ למערכת העיכול קשורים בדרך כלל לתת ספיגה של חומרי מזון, כלומר הם מופיעים בנוסף לתסמינים של מערכת העיכול עצמה. מצד שני, במבוגרים הלוקים בצליאק (לעומת ילדים), ידוע כי התסמינים מחוץ למערכת העיכול יכולים להיות לפעמים, התסמין היחיד של המחלה. למשל: אנמיה, ירידה במשקל, הפרעות במחזור ואיבוד עצם (1).

הטבלה הבאה מתארת את הביטויים מחוץ למערכת העיכול של מחלת מעי דלקתית לעומת מחלת הצליאק ואת הסיבוכים החמורים שיכולים להתפתח בשתי המחלות:

התסמינים המשותפים לשתי המחלות הם:

1. בתוך מערכת העיכול – כאב בטן ואירועי שילשול.
2. מחוץ למערכת העיכול – אנמיה מחסר ברזל, קומה נמוכה ודלדול עצם.

*חשוב לזכור כי לעומת מחלת מעי דלקתית, מחלת הצליאק יכולה להתייצג ללא תסמינים כלל!

נוגדנים בסרום

במחלת הצליאק הנוגדנים הם EMA – endomysial antibodies ו anti-TG2

הנוגדנים הללו מופיעים נגד האנטיגן העצמוני:transglutaminase type ii

לעומת EMA שהוא נוגדן מאוד ספציפי למחלת הצליאק, anti transglutaminase 2 יכול להופיע גם באנשים עם מחלת מעי דלקתית.

בניגוד למחלת הצליאק, במחלת מעי דלקתית בד"כ לא מוצאים נוגדנים ספציפיים. אבל יש נוגדנים נגד אנטיגנים מיקרוביאליים: ASCA Saccharomyces cerevisiae שקשור למחלת הקרוהן ואת הנוגדנים העצמוניים ANCA Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies הקשורים לקוליטיס כיבית

*יש לציין כי ASCA למשל, תואר גם בחולי צליאק, אבל נעלם תחת דיאטה נטולת גלוטן.

סיבות להתפתחות המחלה

הסיבות להתפתחות שתי המחלות עדיין לא ברורות לגמרי, אבל שתיהן נובעות מצירוף של מספר גורמים – בין היתר גורמים סביבתיים וגנטיים.

גורמים סביבתיים

הטריגר להתפתחות מחלת הצליאק זה חשיפה לגלוטן או חלבונים אנלוגיים לגלוטן, הקיימים בתבואות אחרות כגון: שעורה ושיפון. אך כמובן שצריכים בנוסף גם גורמים אחרים – למשל, זיהומים: בייחוד ROTA וירוס. זיהומים ויראליים - או ליתר דיוק היעדר זיהומים, משמשים תפקיד גם במחלת מעי דלקתית. יש את "תיאוריית ההיגיינה" אשר אומרת כי העדר חשיפה מוקדמת (בגיל צעיר) לכל מיני זיהומים, בשל שמירה על היגיינה בצורה קפדנית, יכולה לגרום להתפתחות אלרגיות ומחלות אוטואימוניות.

גורמים סביבתיים נוספים – עישון - הוא מזיק במחלת קרוהן ומגן מפני מחלת קוליטיס כיבית. כריתת תוספתן – מפחיתה את הסיכון ללקות במחלת קוליטיס כיבית (1).

גנטיקה

המשקל של הגורם הגנטי, בשתי המחלות הוא שונה.

במחלת הצליאק מוצאים כי לתאומים מונוזיגוטיים סיכוי של 75 אחוז ללקות בצליאק, לעומת סיכוי של 44-50 אחוז במחלת קרוהן ו – 16 אחוז במחלת קוליטיס כיבית.

כמו כן במחלת הצליאק יש השפעה גדולה לאזור של ה-HLA. מדובר באזור הממוקם בכרומוזום 6 בו נמצאים שני הטרודימרים שהם תנאי הכרחי (אך לא מספיק) להיווצרות מחלה:HLA DQ2 ו HLA DQ8

במחלת מעי דלקתית לעומת זאת, ל HLAיש קשר חלש למחלת קרוהן וחלש עוד יותר לקוליטיס כיבית.

בעבודה אחת אף הראו כי השכיחות של HLA DQ2 נמוכה יותר בחולים עם קוליטיס כיבית והשכיחות של HLA DQ8 נמוכה יותר בחולים עם מחלת קרוה, בעקבות זה חושבים כי HLA DQ2.5 מגן מפני התפתחות קוליטיס ואילו HLA DQ8 מגן מפני התפתחות מחלת קרוהן (13).

בנוסף קיימים 163 מיקומים (לוקוסים) על פני הגנום, אשר נמצאו קשורים לסיכון למחלת מעי דלקתית לעומת 40 מיקומים שנמצאו קשורים לסיכון למחלת הצליאק.

12 אחוזים מהמיקומים שבסיכון למחלת מעי דלקתית (20/163) קשורים גם לסיכון לצליאק ואילו 50 אחוז מהמיקומים שבסיכון לצליאק, קשורים גם למחלת מעי דלקתית.

כלומר יש רקע גנטי דומה לשתי המחלות (1).

טיפול

במחלת מעי דלקתית אין טיפול אחד בודד שיעיל ולכן חולה אחד עשוי לקבל מספר טיפולים בו – זמנית.

בדרך – כלל מתחילים מטיפול המדכא את מערכת החיסון ובהמשך, אם זה לא עוזר או אם המחלה עדיין פעילה, משתמשים בטיפולים ביולוגיים החוסמים את היכולת להשרות דלקת במעי.

בצליאק הטיפול העיקרי הוא דיאטה נטולת גלוטן לכל החיים. אך קיימת קבוצה קטנה של חולי צליאק שאינם מגיבים לדיאטה נטולת גלוטן – הרירית של המעי הדק לא מחלימה למרות דיאטה מעל שנה. קבוצה זאת נקראת: "צליאק עמיד (רפרקטורי)". הטיפול בצליאק עמיד הוא טיפול המדכא את מערכת החיסון, בדומה לטיפולים במחלת מעי דלקתית.

מסקנות

מחלת מעי דלקתית ומחלת הצליאק שתיהן נגרמות מהפרעה במערכת החיסונית של הגוף וחלק מהרקע הגנטי שלהן, דומה. למרות שחלק מהביטויים הקליניים שלהן דומה (הרי מדובר באותו איבר פגוע – מעי), לא נראה כי הקורלציה ביניהן גבוהה יותר מהקורלציה של כל אחת מהן, עם מחלה אוטואימונית אחרת.

וכדוגמה לכך, אסיים במחקר רב מרכזי מאיטליה שרצה לבדוק את ההימצאות של מחלת הצליאק בקרב קבוצה גדולה של חולים עם מחלת מעי דלקתית. השתתפו 1711 מטופלים עם מחלת מעי דלקתית מ 22 מרכזים רפואיים באיטליה. 860 היו עם מחלת קרוהן, 791 עם קוליטיס כיבית, 60 אובחנו עם INDETERMINATE COLITIS (חולים שלא ברור אם הם חולי קרוהן או קוליטיס). לכולם בדקו סרולוגיה לצליאק ובמידה והייתה חיובית, בוצעה גסטרוסקופיה עם ביופסיות מעי דק לצורך אבחנה של מחלת צליאק. בסופו של דבר רק לתשעה מטופלים – כלומר 0.5% מכל המטופלים, הייתה אבחנה גם של צליאק. מתוכם שישה עם קוליטיס כיבית ושלושה עם מחלת קרוהן. והמסקנה הייתה שההימצאות של מחלת צליאק בקרב חולי מחלת מעי דלקתית, נמוכה לעומת האוכלוסייה הכללית (14).

References:

1. Pascual V, Dieli-Crimi R, López-Palacios N, Bodas A, Medrano LM, Núñez C. Inflammatory bowel disease and celiac disease: overlaps and differences. World J Gastroenterol. 2014 May 7;20(17):4846-56.

2. Gujral N, Freeman HJ, Thomson AB. Celiac disease: prevalence, diagnosis, pathogenesis and treatment. World J Gastroenterol. 2012 Nov 14;18(42):6036-59.

3. Rubio-Tapia A, Van Dyke CT, Lahr BD, Zinsmeister AR, El-Youssef M, Moore SB, Bowman M, Burgart LJ, Melton LJ 3rd, Murray JA. Predictors of family risk for celiac disease: a population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008 Sep;6(9):983-7.

4. Assa A, Frenkel-Nir Y, Leibovici-Weissman Y, Tzur D, Afek A, Katz LH, Levi Z, Shamir R. Anthropometric measures and prevalence trends in adolescents with coeliac disease: a population based study. Arch Dis Child. 2017 Feb;102(2):139-144.

5. Loftus EV Jr. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: Incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology. 2004 May;126(6):1504-17.

6. Ghersin I, Khteeb N, Katz LH, Daher S, Shamir R, Assa A. Trends in the epidemiology of inflammatory bowel disease among Jewish Israeli adolescents: a population-based study. Aliment Pharmacol Ther. 2019 Mar;49(5):556-563.

7. Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, Ghali WA, Ferris M, Chernoff G, Benchimol EI, Panaccione R, Ghosh S, Barkema HW, Kaplan GG. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology. 2012 Jan;142(1):46-54.e42; quiz e30.

8. Thia KT, Loftus EV Jr, Sandborn WJ, Yang SK. An update on the epidemiology of inflammatory bowel disease in Asia. Am J Gastroenterol. 2008 Dec;103(12):3167-82.

9. Lakatos L, Kiss LS, David G, Pandur T, Erdelyi Z, Mester G, Balogh M, Szipocs I, Molnar C, Komaromi E, Lakatos PL. Incidence, disease phenotype at diagnosis, and early disease course in inflammatory bowel diseases in Western Hungary, 2002-2006. Inflamm Bowel Dis. 2011 Dec;17(12):2558-65.

10. Burisch J, Munkholm P. The epidemiology of inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2015 Aug;50(8):942-51.

11. Romberg-Camps MJ, Hesselink-van de Kruijs MA, Schouten LJ, Dagnelie PC, Limonard CB, Kester AD, Bos LP, Goedhard J, Hameeteman WH, Wolters FL, Russel MG, Stockbrügger RW. Inflammatory Bowel Disease in South Limburg (the Netherlands) 1991-2002: Incidence, diagnostic delay, and seasonal variations in onset of symptoms. J Crohns Colitis. 2009 Jun;3(2):115-24.

12. Rönnblom A, Holmström T, Tanghöj H, Wanders A, Sjöberg D. Celiac disease, collagenous sprue and microscopic colitis in IBD. Observations from a population-based cohort of IBD (ICURE). Scand J Gastroenterol. 2015;50(10):1234-40.

13. Bosca-Watts MM, Minguez M, Planelles D, Navarro S, Rodriguez A, Santiago J, Tosca J, Mora F. HLA-DQ: Celiac disease vs inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2018 Jan 7;24(1):96-103.

14. Casella G, D'Incà R, Oliva L, Daperno M, Saladino V, Zoli G, Annese V, Fries W, Cortellezzi C; Italian Group - IBD. Prevalence of celiac disease in inflammatory bowel diseases: An IG-IBD multicentre study. Dig Liver Dis. 2010 Mar;42(3):175-8.