מחלות מעי דלקתיות בילדים
מחלות מעי דלקתיות בילדים
פרופ' רון שאול
מנהל מכון גסטרו ילדים, בית חולים רות לילדים, מרכז רפואי רמב"ם.
קרוהן וקוליטיס כיבית הן מחלות מעי דלקתיות. קוליטיס כיבית (״קוליטיס״) היא מחלה של המעי הגס. מחלת קרוהן יכולה לערב את המעי הדק, המעי הגס או את שניהם. מלבד המעיים, שתי המחלות יכולות להשפיע גם על מערכות אחרות בגוף, כגון עור, מפרקים, עיניים ועוד.
קרוהן וקוליטיס מאופיינות בתקופות של הפוגה והתלקחות. התלקחות היא תקופה שבה מטופלים סובלים מהתסמינים השונים של המחלה, והפוגה (״רמיסיה״) היא תקופה שבה התסמינים נעלמים. תדירות ,תקופות אילו ומשכן משתנות ממטופל למטופל.
יש מצבים בהם מטופלים סובלים מהתלקחות אחת בודדת, שלאחריה מגיעה תקופת הפוגה ממושכת, לעיתים לכל החיים. יש מצבים שבהם מטופלים סובלים מהתלקחויות רבות. התלקחות יכולה להיות חריפה וקשה, או קלה עד כדי כך שהיא כמעט לא משפיעה על שגרת החיים.
קרוהן וקוליטיס הן מחלות היכולות להיגרם בעקבות גורם פנימי (גנים) או גורם סביבתי. מבין הגורמים הסביבתיים, מטפלים ומטופלים סבורים שלתזונה יש השפעה משמעותית על התפתחות מחלת מעי דלקתית ועל מהלך המחלה. זהו תחום שקשה להוכיח במחקרים.
בעשורים האחרונים קיימת עלייה בהיארעות ובשכיחות של מחלות מעי דלקתיות. מכיוון ששינוי גנטי לא מתרחש תוך תקופה כה קצרה, ההנחה היא ששינויים סביבתיים אחראים לכך, ובעיקר תזונה.
בחלק מהילדים מחלות מעי דלקתיות מתיצגות בגיל צעיר מאד (לפני גיל 6 ואף לפני גיל שנתיים) המחלה בגילאים אלו לא תמיד מתנהגת בצורה דומה למחלות בגיל המבוגר יותר ובחלקן ניתן למצוא פגיעה במערכת החיסון בברור חיסוני וגנטי.
המחלות מופיעות לראשונה בשנות הילדות (לפני גיל 18) בעד 25% מהמקרים. למרות שלכאורה מדובר באותה המחלה בילדים ומבוגרים, יש הבדלים מהותיים המייחדים את אוכלוסיית הילדים הן בהתנהגות המחלה, הגישה האבחנתית, הטיפול והמעקב שנדון בהם בסקירה זו.
יש עליה משמעותית בשכיחות המחלות בשנים האחרונות, עליה שנצפית גם בילדים. מאחר ושינויים גנטיים לא מתרחשים בזמן קצר יחסית יש המשערים שעליה זו נגרמת עקב חשיפה לגורמים בתזונה ובסביבה שעדין לא הוגדרו דיים. מחקר רב נעשה על מנת לז הות גורמים אלו. עבודות אפידמיולוגיות של פרופ' דן טרנר הראו שעליה בשכיחות זו נצפית גם בארץ.
הסיבה להופעת מחלות מעי דלקתיות לא לגמרי ברורה. הסברה היא שישנם כמה גורמים המשחקים תפקיד בהתפרצות המחלה. אנו יודעים שקיים מרכיב גנטי ונטייה משמעותית להופעת המחלה במשפחות (מרכיב שהוא גדול יותר בקרוהן מהמרכיב בקוליטיס כיבית). יש עשרות גנים שנמצאו בקשר למחלות מעי דלקתיות וחלקם נמצאו קשורים להופעה מוקדמת של המחלה בילדים. אך כנראה הגורם הגנטי אינו מספיק וצריך להיות גם גורם סביבתי (כמו מרכיב בתזונה או זיהום) שמהווה את הטריגר להתפרצות המחלה. משערים שהמרכיב הגנטי חזק יותר בגיל צעיר מאחר והחשיפה הסביבתית קצרה יותר. בשנים האחרונות מייחסים חשיבות רבה להרכב החיידקים במעי שמשחקים כנראה תפקיד משמעותי בהתפתחות המחלה וכנראה יש משמעות לחשיפה לסביבה "מזוהמת" יחסית בגיל הילדות. בנוסף, מערכת החיסון משחקת תפקיד חשוב ביותר בגרימת הנזק המוביל למחלה כנראה עקב הפרת האיזון בין הגורמים המעודדים דלקת לגורמים שאמורים לרסן אותה. חלק נכבד מהטיפול התרופתי במחלה מטרתו לרסן את פעילות מערכת החיסון.
מחלת קרוהן
התסמינים של מחלת קרוהן בילדים הם לרוב: כאבי בטן, שלשולים, חוסר תאבון, חום לא מוסבר, ירידה במשקל ועצירת גדילה בילדים (שלעתים יכולים להיות הסמן היחיד למחלה). בנוסף, אפטות בפה, כאבי/דלקות פרקים ועשויה להיות גם חולשה כללית לרוב עקב אנמיה.
במעבדה ניתן למצוא אנמיה, חסר ברזל, מדדי דלקת כמו ערכי שקיעת דם ו CRP מוגברים וחלבוני דם (אלבומין) נמוכים. כמו כן ערכי בדיקת קלפרוטקטין בצואה יכולה להיות מוגברים ברוב הגדול של המקרים. בדיקות תקינות לא שוללות מחלת מעי דלקתית.
האבחון נעשה על סמך בדיקת גסטרוסקופיה וקולונוסקופיה שבהן ניתן לאמת את המחלה ולהעריך את מידת חומרתה ומידת המעורבות שלה. ביופסיות (דגימות רקמה) מהאזורים השונים עוזרות לנו לאבחן את המחלה כאשר נראה תהליך דלקתי ייחודי הקרוי גרנולומות. על מנת להעריך אזורים שלא ניתן להגיע אליהם באנדוסקופ מקובל לעשות MRI המכוון למעי MRE שהחליפה את ה CT ביחוד בילדים על מנת לחסוך קרינה. במרכזים מסוימים גם התפתחה מיומנות להערכת המעי בעזרת אולטרה-סאונד ברדיולוגיה וליד מיטת המטופל על ידי הגסטרואנטרולוג. בדיקות אלו ובדיקות לא פולשניות נוספות כמו בדיקות המעבדה השגרתיות ובדיקת קלפרוטקטין בצואה יכולות להפחית את הצורך במעקב אנדוסקופי תכוף שמתבצע במבוגרים. המחלה נוטה להיות מפושטת יותר בעת האבחנה בילדים לעומת מבוגרים, כרוכה עם יותר סיבוכים וככל שגיל האבחון צעיר יותר היא נוטה להיות קשה יותר. בדומה למחלת הקוליטיס הכיבית מחלת קרוהן מתאפיינת בתקופות שקטות ובתקופות של החמרה ואין ממנה ריפוי מלא.
קונספט חדש בטיפול במחלה בשנים האחרונות הוא להשיג בנוסף לשיפור בהרגשה של המטופל ובמדדי הדלקת ,גם רפוי אנדוסקופי של הרירית. יתרון השגת ריפוי רירית טמון בהפחתת הסיבוכים העתידיים של המחלה. הטיפול במחלת קרוהן תלוי בחומרתה ובמיקום התהליך הדלקתי. את הטיפול בסטרואידים שהיה בעבר הטיפול היחיד לילדים עם מחלה בינונית או חמורה, החליף בשנים האחרונות הטיפול התזונתי הבלעדי (הניתן בפחיות של אנשור/נוטרן/פדיאשור/או מודולן שהיא כלכלה ייעודית שפותחה לחולי מחלת קרוהן ומכילה גורם המסייע לריפוי הרירית הקרוי TGF BETA). טיפול זה ניתן בשתייה או דרך זונדה למשך 6-8 שבועות והוא היום הטיפול המועדף בילדים והוכח גם כבעל יכולת טובה לרפא רירית. וריאציה קלה יותר בכמה שלבים המשלבת כלכלה פולימרית עם הימנעות מתזונה שעשויה להזיק למערכת העיכול פותחה על ידי פרופ' אריה לוין והוכחה כיעילה לא פחות במצבים של מחלת קרוהן קלה-בינונית. במצבים בהם לא יכולים או לא מוכנים המטופלים לקבל את הטיפול התזונתי הבלעדי/החלקי הטיפול המועדף יהיה סטרואידים כאשר המחלה בדרגה בינונית או חמורה. אם המחלה ממוקמת למעי דק סופי ו/או למעי הימני ניתן לתת סוג של סטרואיד העובד מקומית באזורים אלו והוא בעל פחות תופעות לוואי בהשוואה לסטרואידים הקונבנציונליים. במצבים קשים יותר יש צורך לאשפוז ולתת את הסטרואידים דרך הוריד. החיסרון המשמעותי של הסטרואידים מלבד תופעות הלוואי הוא שהם אינם מרפאים רירית. יש מצבים בהם המחלה לא מגיבה לטיפול ואז יש צורך במתן תרופות ביולוגיות שהן נוגדנים המנטרלים את אחד מגורמי הדלקת המשמעותיים ביותר הקרוי TNF ALPHA. תרופות אלו הוכחו בעיקר במניעת או סגירת פיסטולות (חיבורים שנוצרים עקב התהליך הדלקתי בין מעי למעי, מעי לעור, שלפוחית שתן או נרתיק). במצבים בהם אין תגובה לטיפול הביולוגי מסוג נוגדי TNF ALPHA או שהתגובה מתפוגגת ניתן להיעזר בתרופות ביולוגיות מקבוצות אחרות. במקרים קשים שלא מגיבים גם לטיפולים אלו או בהם המחלה מוגבלת קיימת האופציה של ניתוח. לאחר שהמחלה נכנסה למצב שקט (רמיסיה) מומלץ ברוב המקרים טיפול אחזקתי בתרופות המדכאות את מערכת החיסון ויעילות בשמירה על רמיסיה, עוזרות בריפוי רירית ומפחיתות את סיבוכי המחלה. לעתים נעזרים בתרופות הביולוגיות לשמירה על רגיעה של המחלה. טיפולים אנטיביוטיים שונים גם יכולים להועיל אך יעילותם מוגבלת והם משמשים בעיקר להתמודדות עם סיבוכים זיהומיים כמו אבצסים.
קוליטיס כיבית
הקוליטיס הכיבית היא מחלה המערבת אך ורק את המעי הגס ויכולה לערב אותו באזורים שונים ובדרגות חומרה שונות. זה יכול להיות החל מדלקת קרובה לרקטום הקרויה פרוקטיטיס ועד דלקת המערבת את כל המעי הגס (פאנקוליטיס). בניגוד למחלת קרוהן המערבת את כל שכבות המעי ויכולה להיות לא רציפה, הקוליטיס הכיבית מע רבת רק את רירית המעי הגס (הדופן הפנימי שמצפה את חלל המעי) והיא רציפה (למעט בוריאנטים מסוימים בילדים). בילדים המחלה נוטה להיות מפושטת יותר בזמן האבחנה יחסית למבוגרים.
המונח קוליטיס מתאר דלקת במעי הגס, מסיבות שונות כולל סיבות זיהומיות ותמיד חשוב לשלול סיבות אלו כגורם לפני שנעשית האבחנה של קוליטיס כיבית.
התסמינים הם לרוב של כאבי בטן, שלשולים שלעתים קרובות הם דמיים ועם ריר, תחושה של צורך ביציאה גם ללא יציאה ממשית (טנסמוס), לעתים חום לא מוסבר ועשויה להיות גם חולשה כללית לרוב עקב אנמיה.
במעבדה ניתן למצוא ביחוד כשהמחלה יותר מפושטת אנמיה, חסר ברזל, מדדי דלקת כמו ערכי שקיעת דם ו CRP מוגברים, וחלבוני דם (אלבומין) נמוכים. כמו כן ערכי בדיקת קלפרוטקטין בצואה יכולה להיות מוגברים ברוב הגדול של המקרים.
האבחון נעשה על סמך בדיקת קולונוסקופיה שבה ניתן לאמת את המחלה ולהעריך את מידת חומרתה והמפושטות שלה ועל סמך ביופסיות (דגימות רקמה) שלעתים עוזרות לנו להבדיל בינה לבין מחלת הקרוהן.
המחלה יכולה להתבטא בכל גיל וכמו מחלת קרוהן היא מתאפיינת בתקופות שקטות ובתקופות של החמרה וגם ממנה אין ריפוי מלא אלא אם מסירים את המעי הגס.
הטיפול במחלה תלוי בחומרתה ובמיקום התהליך הדלקתי. כאשר המחלה לא מפושטת וקרובה יחסית לפי הטבעת ניתן לעתים להסתפק בטיפול בנרות או חוקנים של תכשיר נוגד דלקת ממשפחת 5ASA או טיפול בסטרואידים מקומית הניתנים גם הם בחוקן או בקצף מקומי. כאשר המחלה מפושטת יותר הטיפול ניתן לרוב דרך הפה בתרופות מקבוצת 5ASA, או בסטרואידים כאשר המחלה חמורה יותר. במצבים קשים יותר יש צורך לאשפוז ומתן של הסטרואידים דרך הוריד. יש מצבים בהם המחלה לא מגיבה לטיפול ואז יש צורך במתן תרופות ביולוגיות . במקרים קשים שלא מגיבים קיימת האופציה של כריתת מעי גס. החלטה זו אינה תמיד פשוטה במיוחד בילדים ומתבגרים ואנו מנסים לדחותה במידת האפשר. לאחר שהמחלה נכנסה למצב שקט (רמיסיה) מומלץ טיפול אחזקה דרך הפה בתרופות מקבוצת 5ASA. לעתים תרופות אלו אינן מספיקות ויש צורך במתן תרופות המדכאות את מערכת החיסון כיון שהן יעילות יותר בשמירה על רמיסיה. לעתים יש צורך בטיפול ביולוגי בנוגדי TNF ואם הם נכשלים יש את האופציה בתרופות מקבוצות אחרות.
הסיכון להתפתחות סרטן מעי גס הוא הסיכון המשמעותי ביותר במחלה והוא עולה עם הזמן. עקב כך נקבע מפעם לפעם על ידי האיגודים המובילים בגסטרואנטרולוגיה עיתוי הצורך בבדיקות קולונוסקופיה שגרתיות לצורך אבחון מוקדם. חשוב שוב לציין שכריתת המעי הגס אמנם מונעת סבוך זה אך היא עלולה להיות כרוכה בתחלואה של גדם המעי הדק הסופי.
ילדים ובני נוער שאובחנו כחולים במחלות מעי דלקתיות נמצאים בסיכון מוגבר לבעיות רגשיות. חלק בלתי נפרד מהטיפול צריך לכלול לווי פסיכולוגי, הדבר חשוב ביחוד בילדים ומתבגרים שצריכים להתמודד עם מחלה כרונית שאינה תמיד פשוטה. חלק משמעותי בכך היא פגיעה בדמוי גוף כתוצאה מהמחלה (כמו קומה נמוכה, צורך תכוף לשירותים וכו') ולעתים כתוצאה מתופעות לוואי של התרופות. תמיכה זו גם משפרת את ההיענות לטיפול שהיא ירודה בעיקר במתבגרים. יש לעודד, למרות מגבלות המחלה, השתתפות בכל הפעילויות המתאימות לגיל.
חשוב להקפיד ולקחת את הטיפול התרופתי באופן מסודר ובמצבים של התלקחות חשוב תמיד לוודא שלא מדובר בזיהום ויש לקחת תרביות צואה ופרזיטים ובדיקה של טוקסין לחיידק הקרוי קלוסטרידיום דיפיצילה שיכול לחקות תמונה של התלקחות. במצבים אלו יש להיות בקשר עם הרופא המטפל על מנת למנוע מצב בו המחלה יוצאת משליטה.
לסיכום
סביב גיל 18 שנים, כאשר יש הערכה שהמתבגר/ת בשלים לתהליך, ברוב מרפאות מחלות מעי דלקתיות במרכזים הגדולים מתקיימת מרפאת מעבר בין הגסטרו ילדים לגסטרו מבוגרים. התהליך מתבצע בשלבים עם צוות רב מקצועי הכולל בנוסף לרופאים גם פסיכולוג/ית ואחות על מנת להבטיח מעבר קל ומוצלח.
מקורות
1. Adams SM, Bornemann PH. Ulcerative colitis. Am Fam Physician. 2013;87(10):699-705.
2. Danese S, Fiocchi C. Ulcerative colitis. N Engl J Med. 2011;365(18):1713-1725.
3. Torres J, Mehandru S, Colombel JF, Peyrin-Biroulet L. Crohn's disease. Lancet. 2017;389(10080):1741-1755.
4. Veauthier B, Hornecker JR. Crohn's Disease: Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2018;98(11):661-669.
5. Shaoul R, Karban A, Reif S, Weiss B, Shamir R, Tamir A, et al. Disease behavior in children with Crohn's disease: the effect of disease duration, ethnicity, genotype, and phenotype. Dig Dis Sci. 2009;54(1):142-150.
6. Birimberg-Schwartz L, Zucker DM, Akriv A, Cucchiara S, Cameron FL, Wilson DC, et al. Development and Validation of Diagnostic Criteria for IBD Subtypes Including IBD-unclassified in Children: a Multicentre Study From the Pediatric IBD Porto Group of ESPGHAN. J Crohns Colitis. 2017;11(9):1078-1084.
7. Bouhuys M, Lexmond WS, van Rheenen PF. Pediatric Inflammatory Bowel Disease. Pediatrics. 2023;151(1).
8. Parente P, Pastore M, Grillo F, Fassan M, Francalanci P, Dirodi A, et al. Very Early Onset-IBD: evidence for the need of a multidisciplinary approach. Pathologica. 2022;114(1):3-11.
9. Duricova D, Fumery M, Annese V, Lakatos PL, Peyrin-Biroulet L, Gower-Rousseau C. The natural history of Crohn's disease in children: a review of population-based studies. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2017;29(2):125-134.
10. Fumery M, Duricova D, Gower-Rousseau C, Annese V, Peyrin-Biroulet L, Lakatos PL. Review article: the natural history of paediatric-onset ulcerative colitis in population-based studies. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43(3):346-355.
11. Kuenzig ME, Fung SG, Marderfeld L, Mak JWY, Kaplan GG, Ng SC, et al. Twenty-first Century Trends in the Global Epidemiology of Pediatric-Onset Inflammatory Bowel Disease: Systematic Review. Gastroenterology. 2022;162(4):1147-1159.e1144.
12. Ng SC, Shi HY, Hamidi N, Underwood FE, Tang W, Benchimol EI, et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet. 2017;390(10114):2769-2778.
13. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease pathogenesis: where are we? J Gastroenterol Hepatol. 2015;30 Suppl 1:12-18.
14. Yoon HM, Suh CH, Kim JR, Lee JS, Jung AY, Kim KM, et al. Diagnostic Performance of Magnetic Resonance Enterography for Detection of Active Inflammation in Children and Adolescents With Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Diagnostic Meta-analysis. JAMA Pediatr. 2017;171(12):1208-1216.
15. Kellar A, Dolinger M, Novak KL, Chavannes M, Dubinsky M, Huynh H. Intestinal Ultrasound for the Pediatric Gastroenterologist: A Guide for Inflammatory Bowel Disease Monitoring in Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2022.
16. Weinstein-Nakar I, Focht G, Church P, Walters TD, Abitbol G, Anupindi S, et al. Associations Among Mucosal and Transmural Healing and Fecal Level of Calprotectin in Children With Crohn's Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16(7):1089-1097.e1084.
17. Miller T, Suskind DL. Exclusive enteral nutrition in pediatric inflammatory bowel disease. Curr Opin Pediatr. 2018;30(5):671-676.
18. Levine A, Wine E, Assa A, Sigall Boneh R, Shaoul R, Kori M, et al. Crohn's Disease Exclusion Diet Plus Partial Enteral Nutrition Induces Sustained Remission in a Randomized Controlled Trial. Gastroenterology. 2019;157(2):440-450.e448.
19. van Rheenen PF, Aloi M, Assa A, Bronsky J, Escher JC, Fagerberg UL, et al. The Medical Management of Paediatric Crohn's Disease: an ECCO-ESPGHAN Guideline Update. J Crohns Colitis. 2020.
20. Légeret C, Furlano R, Köhler H. Therapy Strategies for Children Suffering from Inflammatory Bowel Disease (IBD)-A Narrative Review. Children (Basel). 2022;9(5).
21. Amil-Dias J, Kolacek S, Turner D, Pærregaard A, Rintala R, Afzal NA, et al. Surgical Management of Crohn Disease in Children: Guidelines From the Paediatric IBD Porto Group of ESPGHAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64(5):818-835.
22. Ruemmele FM, Turner D. Differences in the management of pediatric and adult onset ulcerative colitis--lessons from the joint ECCO and ESPGHAN consensus guidelines for the management of pediatric ulcerative colitis. J Crohns Colitis. 2014;8(1):1-4.
23. Turner D, Ruemmele FM, Orlanski-Meyer E, Griffiths AM, de Carpi JM, Bronsky J, et al. Management of Paediatric Ulcerative Colitis, Part 1: Ambulatory Care-An Evidence-based Guideline From European Crohn's and Colitis Organization and European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;67(2):257-291.
24. Turner D, Ruemmele FM, Orlanski-Meyer E, Griffiths AM, de Carpi JM, Bronsky J, et al. Management of Paediatric Ulcerative Colitis, Part 2: Acute Severe Colitis-An Evidence-based Consensus Guideline From the European Crohn's and Colitis Organization and the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;67(2):292-310.
25. Moore H, Dubes L, Fusillo S, Baldassano R, Stein R. Tofacitinib Therapy in Children and Young Adults With Pediatric-onset Medically Refractory Inflammatory Bowel Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2021;73(3):e57-e62.
26. Keefer L, Bedell A, Norton C, Hart AL. How Should Pain, Fatigue, and Emotional Wellness Be Incorporated Into Treatment Goals for Optimal Management of Inflammatory Bowel Disease? Gastroenterology. 2022;162(5):1439-1451.
27. Black J, Sweeney L, Yuan Y, Singh H, Norton C, Czuber-Dochan W. Systematic review: the role of psychological stress in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2022;56(8):1235-1249.
28. Gourdonneau A, Bruneau L, Ruemmele FM, Norsa L, Takeda A, Le Gall C, et al. Clinical Remission and Psychological Management are Major Issues for the Quality of Life in Pediatric Crohn Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2021;72(1):74-79.
29. van Rheenen PF, Aloi M, Biron IA, Carlsen K, Cooney R, Cucchiara S, et al. European Crohn's and Colitis Organisation Topical Review on Transitional Care in Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis. 2017;11(9):1032-1038.